부산대, 파킨슨병 단백질 응집 원리 풀었다… 새 치료 후보 제시 

파킨슨병과 루이소체 치매 등 퇴행성 신경질환의 주요 원인으로 꼽히는 단백질 응집 과정을 풀어낸 연구 결과가 나왔다.

부산대 연구진이 단백질 간 결합 구조를 직접 규명하고 이를 바탕으로 응집을 막는 후보물질까지 제시하면서 새로운 치료 전략으로 이 어질 가능성을 열었다. 부산대학교는 분자생물학과 장세복교수 연구팀이 파킨슨병 등 퇴행성 신경질환의 핵심 병리 단백질인 α-Synuclein(알파시누클레인)과 신경보호 단백질 DJ -1의 복합체 구조를 규명했다고 19일 전했다.

연구팀은 특히 두 단백질이 직접 결합하는 구조적 기반을 밝히고, 이 결합면을 모방한 짧은 DJ-1 유래 펩타이드를 설계해 a-Synuclein의 병리적 응집을 억제하는 효과를 확인했다. α-Synuclein은 신경세포의 시냅스 기능에 관여하는 단백질이다. 하지만 비정상적으로 응집하면 신경세포 안에 루이소체(Lewy body)를 형성하며 파킨슨병과 루이소체 치매, 다계통위축증 등 이른바 시누클레인 병증의 병리에 관여하는 것으로 알려져 있다. 특히 병리적 조건에서 α-Synuclein은 β-sheet 구조로 전환되면서 올리고머와 섬유 형태의 응집체를 형성한다. 이 같은 응집체는 신경세포의 기능을 떨어뜨리고 세포 독성을 일으키는 것으로 보고돼 왔다.

DJ-1은 산화 스트레스에 대응하고 미토콘드리아 기능을 유지하는 한편 단백질 응집을 억제하는 등 신경세포를 보호하는 역할을 하는 단백질이다. 기존 연구에서도 DJ-1이 α-Synuclein의 응집을 억제하는 것으로 알려졌지만, 두 단백질이 실제로 어떤 구조로 결합하는지는 충분히 밝혀지지 않았다.

장세복 교수 연구팀은 이 지점에 주목했다. 연구팀은 크기 배제 크로마토그래피(SEC), 형광분광법, 다각도 광산란(MALS) 등을 활용해 α-Synuclein과 DJ-1이 직접 결합한다는 사실을 확인한 뒤 X선 회절 분석을 통해 두 단백질 복합체의 구조를 규명했다. 연구팀은 확보한 구조 정보를 토대로 DJ-1의 특정 아미노산 영역을 활용한 짧은 펩타이드를 설계했다. 이 펩타이드는 α-Synuclein에 직접 결합하면서 단백질이 섬유 형태로 응집되는 과정을 억제하는 것으로 나타났다. 투과전자현미경(TEM) 분석에서는 펩타이드 농도가 높아질수록 α-Synudlein 섬유의 수와 길이가 감소했다. 특히 α-Synuclein과 펩타이드를 분자 수 기준 1대 1 비율로 처리했을 때는 섬유성 구조가 거의 관찰되지 않았다. 효소결합면역흡착검사(ELISA)에서도 펩타이드 농도가 증가할수록 응집된 α-Synuclein의 양이 감소해 전자현미경 분석 결과와 일치했다. 세포실험에서도 가능성이 확인됐다. α-Synuclein 응집체로 인해 떨어졌던 세포 생존율이 펩타이드 처리 이후 회복되는 경향을 보였으며, 펩타이드 자체를 처리했을 때는 뚜렷한 세포 독성이 나타나지 않았다.

이번 연구의 핵심은 단백질 간 상호작용을 관찰하는 데 그치지 않고, 그 구조를 실제 후보물질 설계로 연결했다는 데 있다. α-

Synuclein과 DJ-1의 결합 구조를 확인한 뒤 이를 기반으로 항응집 펩타이드를 설계하고 세포 수준에서 기능까지 검증하면서 구조 규명과 치료 후보물질 개발을 하나의 연구 과정으로 연결했다.

장세복 부산대 분자생물학과 교수는 "이번 연구는 신경보호 단백질 DJ-1이 α-Synuclein과 직접 상호작용하는 구조적 원리를 규명하고,

이를 실제 응집 억제 후보물질 개발로 연결했다"며 "향후 후보물질의 세포 내 전달과 혈액뇌장벽 투과성, 동물모델에서의 효능을 추가로 검증해 파킨슨병과 루이소체 치매 등 α-Synuclein 응집과 관련된 퇴행성 신경질환의 새로운 치료 전략으로 발전시키고자 한다"고 말했다.

 - 생체고분자 분야 국제학술지 'International Journal of Biological Macromolecules' 온라인판 8월 12일 자에 게재 -